Objetivo: A medida que se incorporan más genes a los procesos  farmacogenómicos asistenciales y se otorga más importancia a las variantes raras, el uso de paneles de secuenciación dirigida por captura se ha  propuesto como una alternativa muy eficiente atendiendo a sus costes, su  rendimiento y la cobertura profunda, característica de los datos de  secuenciación de nueva generación de alta calidad. El objeto de este trabajo es  describir la prevalencia de variantes farmacogenéticas clínicamente  procesables descritas previamente en la literatura científica, así como de  nuevas variantes identificadas mediante tecnologías de secuenciación de nueva  generación y evaluar los fármacos potencialmente afectados por estas  variantes.

Método: Se evaluó un panel de 18 genes relacionados con la  farmacogenómica clínicamente procesables en 41 individuos con diagnóstico de  cáncer de mama que van a recibir tratamiento adyuvante y neoadyuvante.  Se estudió  la literatura científica, así como de los fenotipos farmacogenéticos  clasificados según los estándares de interpretación actuales. Asimismo, se  evaluaron los tratamientos farmacológicos potencialmente afectados por las  variantes identificadas. Se estimó la prevalencia de variantes posiblemente  deletéreas no descritas previamente seleccionadas con criterios  bioinformáticos.

Resultados: Todos los individuos fueron portadores de variantes clínicamente procesables, con una media de 4,02 genes afectados por alguna variante por individuo. Los genes VKORC1, CYP4F2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2B6 fueron los más polimórficos, con más de un 50% de  pacientes con fenotipos procesables; un 15-50% en UGT1A1, SLCO1B1,  CYP2C9 y TPMT y un 2-15% HLA-B, CYP3A5, HLA-A y DPYD. No se  identificaron variantes procesables en RYR1, CACNA1S, G6PD, F5 y NUDT15.  Estas variantes afectarían a la respuesta de un 84% de los fármacos descritos  en las principales guías de farmacogenética. Las variantes posiblemente  deletéreas no descritas previamente supusieron un 11,4% del total de  variantes clínicamente procesables y están presentes en un 12,2% de los  pacientes.

Conclusiones: Los resultados obtenidos constatan una alta prevalencia de  variantes clínicamente procesables tanto comunes, previamente descritas en la  literatura, como raras, no estudiadas con abordajes tecnológicos convencionales y candidatas a una caracterización molecular y/o  clínica más exhaustiva.

Krebs K, Milani L. Translating pharmacogenomics into clinical decisions: do not let the perfect be the enemy of the good. Hum Genomics. 2019;13(1):39. DOI: 10.1186/s40246-019-0229-z

Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, Hulot JS, Mega JL, Roden DM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-23. DOI: 10.1038/clpt.2013.105

Ramsey LB, Johnson SG, Caudle KE, Haidar CE, Voora D, Wilke RA, et al. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin- induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(4):423-8. DOI: 10.1038/clpt.2014.125

Gonsalves SG, Dirksen RT, Sangkuhl K, Pulk R, Alvarellos M, Vo T, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for the Use of Potent Volatile Anesthetic Agents and Succinylcholine in the Context of RYR1 or CACNA1S Genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(6):1338-44. DOI: 10.1002/cpt.1319. Erratum in: Clin Pharmacol Ther. 2019;106(6):1408.

Levy KD, Wu RR, Goto D, Ramos MA, Pratt VM, Hicks JK, et al. Translating pharmacogenetics from research to routine clinical practice – a survey of the IGNITE Network. Transl Med Commun [Internet]. 2020[accessed 04/05/2021];5(1):7. Available at: https://transmedcomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41231- 020-00057-y

Van der Lee M, Kriek M, Guchelaar HJ, Swen JJ. Technologies for Pharmacogenomics: A Review. Genes (Basel). 2020;11(12):1456. DOI: 10.3390/genes11121456

McInnes G, Lavertu A, Sangkuhl K, Klein TE, Whirl-Carrillo M, Altman RB. Pharmacogenetics at Scale: An Analysis of the UK Biobank. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1528-37. DOI: 10.1002/cpt.2122

Roden DM, McLeod HL, Relling MV, Williams MS, Mensah GA, Peterson JF, et al. Pharmacogenomics. Lancet. 2019;394(10197):521-32. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31276-0

Hovelson DH, Xue Z, Zawistowski M, Ehm MG, Harris EC, Stocker SL, et al. Characterization of ADME gene variation in 21 populations by exome sequencing. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(3):89-100. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000260

Yang W, Wu G, Broeckel U, Smith CA, Turner V, Haidar CE, et al. Comparison of genome sequencing and clinical genotyping for pharmacogenes. Clin Pharmacol Ther. 2016;100(4):380-8. DOI: 10.1002/cpt.411

Gordon AS, Fulton RS, Qin X, Mardis ER, Nickerson DA, Scherer S. PGRNseq: a targeted capture sequencing panel for pharmacogenetic research and implementation. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(4):161-8. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000202

Suzuki O, Dong OM, Howard RM, Wiltshire T. Characterizing the pharmacogenome using molecular inversion probes for targeted next- generation sequencing. Pharmacogenomics. 2019;20(14):1005-20. DOI: 10.2217/pgs-2019-0057

Ramudo-Cela L, López-Martí JM, Colmeiro-Echeberría D, De-Uña- Iglesias D, Santomé-Collazo JL, Monserrat-Iglesias L. Development and validation of a next-generation sequencing panel for clinical pharmacogenetics. Farm Hosp. 2020;44(6):243-53. DOI: 10.7399/fh.11353

Agilent Technologies. SureSelectXT Target Enrichment System for Illumina Paired-End Multiplexed Sequencing Library [Internet]. 2019 [accessed 04/05/2021]. Available at: https://www.agilent.com/cs/library/usermanuals/Public/G7530-90000.pdf

Schwarze K, Buchanan J, Fermont JM, Dreau H, Tilley MW, Taylor JM, et al. The complete costs of genome sequencing: a microcosting study in cancer and rare diseases from a single center in the United Kingdom. Genet Med. 2020;22(1):85-94. DOI: 10.1038/s41436-019- 0618-7

Relling MV, Klein TE. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(3):464-7. DOI: 10.1038/clpt.2010.279

Swen JJ, Nijenhuis M, De Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee AH, et al. harmacogenetics: from bench to byte--an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):662-73. DOI: 10.1038/clpt.2011.34

Drögemöller BI, Wright GEB, Shih J, Monzon JG, Gelmon KA, Ross CJD, et al. CPNDS Clinical Recommendations Group. CYP2D6 as a treatment decision aid for ER-positive non-metastatic breast cancer patients: a systematic review with accompanying clinical practice guidelines. Breast Cancer Res Treat. 2019;173(3):521-32. DOI: 10.1007/s10549-018-5027-0

Gaedigk A, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, Twist GP, Klein TE, Miller NA; PharmVar Steering Committee. The Evolution of PharmVar. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(1):29-32. DOI: 10.1002/cpt.1275

Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. DOI: 10.1038/clpt.2012.96

Gaedigk A, Turner A, Everts RE, Scott SA, Aggarwal P, Broeckel U, et al. Characterization of Reference Materials for Genetic Testing of CYP2D6 Alleles: A GeT-RM Collaborative Project. J Mol Diagn. 2019;21(6):1034- 52. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2019.06.007

Pratt VM, Everts RE, Aggarwal P, Beyer BN, Broeckel U, Epstein- Baak R, et al. Characterization of 137 Genomic DNA Reference Materials for 28 Pharmacogenetic Genes: A GeT-RM Collaborative Project. J Mol Diagn. 2016;18(1):109-23. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2015.08.005

Pratt VM, Zehnbauer B, Wilson JA, Baak R, Babic N, Bettinotti M, et al. Characterization of 107 genomic DNA reference materials for CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, VKORC1, and UGT1A1: a GeT-RM and Association for Molecular Pathology collaborative project. J Mol Diagn. 2010;12(6):835-46. DOI: 10.2353/jmoldx.2010.100090

De-Uña D. System and Method to Detect Structural Genetic Variants [Internet]. Spain: OEPM (Oficina Española de Patentes y Marcas); ES2711163, 2019 [accessed 04/05/2021]. Available at: http://consultas2.oepm.es/ceo/

Caudle KE, Dunnenberger HM, Freimuth RR, Peterson JF, Burlison JD, Whirl-Carrillo M, et al. Standardizing terms for clinical harmacogenetic test results: consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Genet Med. 2017;19(2):215-23. DOI: 10.1038/gim.2016.87

Van Driest SL, Shi Y, Bowton EA, Schildcrout JS, Peterson JF, Pulley J, et al. Clinically actionable genotypes among 10,000 patients with preemptive pharmacogenomic testing. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):423-31. DOI: 10.1038/clpt.2013.229

Bush WS, Crosslin DR, Owusu-Obeng A, Wallace J, Almoguera B, Basford MA, et al. Genetic variation among 82 pharmacogenes: The PGRNseq data from the eMERGE network. Clin Pharmacol Ther. 2016;100(2):160-9. DOI: 10.1002/cpt.350

Zhou Y, Mkrtchian S, Kumondai M, Hiratsuka M, Lauschke VM. An optimized prediction framework to assess the functional impact of pharmacogenetic variants. Pharmacogenomics J. 2019;19(2):115-26. DOI: 10.1038/s41397-018-0044-2

Ingelman-Sundberg M, Mkrtchian S, Zhou Y, Lauschke VM. Integrating rare genetic variants into pharmacogenetic drug response predictions. Hum Genomics. 2018;12(1):26. DOI: 10.1186/s40246-018- 0157-3

Smith DM, Peshkin BN, Springfield TB, Brown RP, Hwang E, Kmiecik S, et al. Pharmacogenetics in Practice: Estimating the Clinical ctionability of Pharmacogenetic Testing in Perioperative and Ambulatory Settings. Clin Transl Sci. 2020;13(3):618‑27. DOI: 10.1111/cts.12748