Frecuencia y relevancia clínica de las variantes del gen DPYD en pacientes con tumores digestivos

Pau Riera, Mireia Riba, Sara Bernal, Anna C. Virgili, David Páez, M. Estela Moreno

Resumen


Objetivo: Determinar la prevalencia de variantes de pérdida de función en el  gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) en pacientes con tumores  digestivos, valorar su relevancia clínica y evaluar la implementación de un  circuito multidisciplinar tras tres meses de funcionamiento.

Método: Estudio descriptivo, observacional y retrospectivo donde se incluyeron los pacientes adultos afectos de tumores digestivos, atendidos en  un hospital universitario de tercer nivel, a los que se había  afectuado el genotipado de DPYD entre septiembre de 2019 y diciembre de  2020. Las variables recogidas fueron sexo, edad, tipo de cáncer, localización,  estadio, tratamiento recibido, indicación del tratamiento y grado de toxicidad desarrollado durante los tres primeros ciclos. Se genotiparon las  variantes rs3918290 (c.1905+1G>A), rs55886062 (c.1679T>G), rs67376798 (c.2846A>T) y rs75017182 (c.1129-5923C>G).

Resultados: Se incluyeron 115 pacientes. La frecuencia de portadores en  heterocigosis de variantes del gen DPYD fue del 9,6% (11 pacientes). La  variante más frecuentemente identificada fue el rs75017182 (6 pacientes). La  segunda variante más frecuente fue el rs67376798 (3 pacientes), seguida del  rs3918290 (2 pacientes). Ningún paciente presentó la variante rs55886062.  Dos de los pacientes portadores desarrollaron toxicidad  grados 3-5 tras el  primer ciclo de un esquema que incluía fluoropirimidinas. Ambos recibieron  dosis plenas de fluoropirimidina, puesto que no se conocía el genotipo de DPYD antes de iniciar el tratamiento. Ninguno de los pacientes portadores que  tmpezó el tratamiento con una dosis reducida de fluoropirimidina experimentó  toxicidad grados 3-5. Desde la creación en octubre de 2020 de un equipo  multidisciplinar, con participación activa del farmacéutico hospitalario, se ha  incrementado el número de estudios de genotipado de DPYD de una media de  6,4 estudios mensuales (enero-octubre) a 17,5 (noviembre-diciembre).

Conclusiones: Nuestro estudio muestra la relativamente elevada prevalencia de variantes de pérdida de función en el gen DPYD, así como la  importancia de genotiparlas antes de empezar un esquema de tratamiento que  contenga fluoropirimidinas. El farmacéutico hospitalario puede contribuir a la implementación de la farmacogenética en la  práctica clínica diaria en un hospital de tercer nivel.

 


Palabras clave


Neoplasia gastrointestinal; Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa; Farmacogenética; Efectos adversos y reacciones adversas relacionadas con medicamentos; Fluorouracilo

Texto completo:

PDF (English) PDF

Referencias


Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. DOI: 10.3322/caac.21492

Mikhail SE, Sun JF, Marshall JL. Safety of capecitabine: a review. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(5):831-41. DOI: 10.1517/14740338.2010.511610

Piedbois P. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: Effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol. 1998;16(11):3537‑41. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.11.3537

D. B. Managing the Side Effects of Chemotherapy for Colorectal Cancer. Semin Oncol. 1998;25(5 Suppl 11).

Lapinsky E, Man LC, MacKenzie AR. Health-Related Quality of Life in Older Adults with Colorectal Cancer. Curr Oncol Rep. 2019;21(9):81. DOI: 10.1007/s11912-019-0830-2

Johnson MR, Diasio RB. Importance of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients exhibiting toxicity following treatment with 5-fluorouracil. Adv Enzyme Regul. 2001;41(1):151-7. DOI: 10.1016/s0065-2571(00)00011-x

Gardiner SJ, Begg EJ, Robinson BA. The effect of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency on outcomes with fluorouracil. Adverse Drug React Toxicol Rev. 2002;21(1-2):1-16. DOI: 10.1007/BF03256180

Van Kuilenburg AB, Haasjes J, Richel DJ, Zoetekouw L, Van Lenthe H, De Abreu RA, et al. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients with severe 5-fluorouracil- associated toxicity: identification of new mutations in the DPD gene. Clin Cancer Res. 2000;6(12):4705-12.

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Fluorouracilo, capecitabina, tegafur y flucitosina en pacientes con déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa. Nota de Seguridad. MUH (FV) 8/2020 [web page]. Madrid (España): Ministerio de Sanidad. Mayo de 2020 [accessed 02/15/2021]. Available at: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUs o- Humano/seguridad/2020/docs/NI_MUH_FV-8-2020-Fluorouracilo.pdf? x57200

Henricks LM, Lunenburg CATC, Meulendijks D, Gelderblom H, Cats A, Swen JJ, et al. Translating DPYD genotype into DPD phenotype: using the DPYD gene activity score. Pharmacogenomics. 2015;16(11):1277- 86. DOI: 10.2217/pgs.15.70

Henricks LM, Opdam FL, Beijnen JH, Cats A, Schellens JHM. DPYD genotype-guided dose individualization to improve patient safety of fluoropyrimidine therapy: call for a drug label update. Ann Oncol. 2017;28(12):2915-22. DOI: 10.1093/annonc/mdx411

Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, Meulendijks D, Frederix GWJ, Kienhuis E, et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol. 2018;19(11):1459-67. DOI: 10.1016/S1470- 2045(18)30686-7

Fragoulakis V, Roncato R, Fratte CD, Ecca F, Bartsakoulia M, Innocenti F, et al. Estimating the Effectiveness of DPYD Genotyping in Italian Individuals Suffering from Cancer Based on the Cost of Chemotherapy-Induced Toxicity. Am J Hum Genet. 2019;104(6):1158- 68. DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.017

Deenen MJ, Meulendijks D, Cats A, Sechterberger MK, Severens JL, Boot H, et al. Upfront genotyping of DPYD*2A to individualize fluoropyrimidine therapy: A safety and cost analysis. J Clin Oncol. 2016;34(3):227-34. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.1325

Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, Meulendijks D, Frederix GWJ, Kienhuis E, et al. A cost analysis of upfront DPYD genotype–guided dose individualisation in fluoropyrimidine-based anticancer therapy. Eur J Cancer. 2019;107:60-7. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.010

Reizine N, Vokes EE, Liu P, Truong TM, Nanda R, Fleming GF, et al. Implementation of pharmacogenomic testing in oncology care (PhOCus): study protocol of a pragmatic, randomized clinical trial. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920974118. DOI: 10.1177/1758835920974118

Olivera G, Sendra L, Herrero MJ, Berlanga P, Gargallo P, Yáñez Y, et al. Pharmacogenetics implementation in the clinics: information and guidelines for germline variants. Cancer Drug Resist. 2019;2(1):53-68.


Enlaces refback

  • No hay ningún enlace refback.


Incluida en:

Bibliovigilance Dialnet DOAJ Dulcinea EBSCO Embase ESCI Ibecs Latindex MEDES mEDRA MIAR PUBMED REDALYC Redib SciELO SCOPUS Sherpa/Romero

Farmacia Hospitalaria

Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. C/ Serrano n. 40 2º Dcha. - 28001 Madrid

eISSN: 2171-8695 

ISSN-L: 1130-6343

Dep. Legal: M-39835-2012

Correo electrónico de contacto: [email protected]

Los artículos publicados en esta revista se distribuyen con la licencia: Creative Commons Attribution 4.0.

La revista Farmacia Hospitalaria no cobra tasas por el envío de trabajos, ni tampoco cuotas por la publicación de sus artículos.